Bereits 1964 haben Nienhuis und Mandema (1) beschrieben, dass Sera von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) Autoantikörper (AAK) gegen s.g. Keratohyalingranula enthalten. Derartige Granula findet man in Kernnähe im Zytoplasma von Epithelzellen, wie z.B. solchen der Mundschleimhaut. Diese AAK wurden als anti-perinukleäre Faktoren (APF) bezeichnet. Das in Frage stehende Autoantigen wurde später als Filaggrin bzw. Profilaggrin identifiziert. Der APF-Test hat sich in der Rheumadiagnostik allerdings nicht durchgesetzt, unter anderem wegen der relativ hohen Zahl an falsch positiven Ergebnissen. Wir konnten z.B. zeigen, dass dies auch dadurch bedingt sein kann, dass die von Versuchstieren (Kaninchen, Ziege, etc.) für indirekte Immunfluoreszenztests verwendeten Konjugate ebenfalls APF enthalten.
In späteren Arbeiten wurde dann gezeigt, dass die Autoantigenität von Filaggrin durch eine chemische Modifikation, und zwar die s.g. Citrullinierung, bedingt ist. Die Citrullinierung von Proteinen ganz allgemein wird durch das Enzym Peptidylarginine-Deaminase (PAD) bewirkt. Die Enzymaktivität erfordert erhöhte Ca2+ Konzentrationen (bis zu 100x höher als im Normalzustand), wie sie lokal bei Zelluntergang (Apoptose, Nekrose) erreicht werden. Eines der ersten intrazellulären Proteine, die citrulliniert werden, ist das zytoskelettale Protein Vimentin. In modernen ELISAs zum Nachweis von anti-CCP AAK werden citrulliniertes Vimentin oder auch nur citrullinierte zyklische Peptide als antigene Substrate verwendet.
Mit diesen Tests können anti-CCP AAK bei ca. 70% von RA-Patienten mit einer Spezifität von 98% nachgewiesen werden.
Unter normalen Bedingungen wird das Immunsystem also nicht mit citrullinierten Peptiden konfrontiert, und das erklärt die Entstehung von AAK gegen diese Peptide bei entzündlicher RA. Im Fall der RA kommt ausserdem die genetische Prädisposition dazu, da citrullinierte Peptide von bestimmten HLA-Molekülen, insbesonders dem s.g. HLA-DRB 1 shared epitope, mit hoher Affinität gebunden werden.
Die antiCCP AAK sind in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten im Vergleich zum peripheren Blut angereichert, werden also wahrscheinlich – wenigstens zum Teil – auch dort produziert.
Sie können den Krankheitsprozess durch die Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen perpetuieren.
Ref.:
Van Venrooij W.J. et.al
Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future
Nature Reviews/Rheumatology 7:391-398 (2011)
Wick G. and Beutner E.H.
Quantitative studies of immunofluorescent staining. IV. Indirect immunofluorescence blocking tests with antiperinuclear factors of human and goat origin.
Immunology 18: 821-832 (1970)
