Das lineare Wachstum von Mensch und Tier ist das Ergebnis der Chondrogenese in der Wachstumszone der langen Knochen und der Wirbel. Folglich sind alle Arten eines Minderwuchses durch eine verminderte Chondrogenese bedingt, während ein verstärktes Wachstum auf einer vermehrten Chondrogenese in der Wachstumszone beruht. Ergebnisse der Analyse von monogenen Wachstumsstörungen, sowie umfangreiche Metaanalysen von Genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) mit der Körpergrösse von Erwachsenen zeigen, dass das Wachstum durch ein komplexes Netzwerk von systemischen und lokalen Faktoren auf der Ebene der Chondrogenese in der Wachstumszone geregelt wird (1).
Eine neue Studie an einer grossen Zahl von Probanden (711.428!), durch das sog. GIANT Consortium hat nun 83 mit der Körpergrösse assoziierte genetische Varianten identifiziert, die per seeher selten sind (Minor Allel-Frequenz 0,1 – 0,4%), aber trotzdem stärkere Effekte (bis zu 2 cm) auf das Wachstum haben als häufiger auftretende Varianten, die bei früheren GWAS identifiziert worden waren (Effekt meist < 5 mm) (2,3).
Besonders interessant ist in diesem Zusammenhang der Befund, dass bei monogen bedingtem Riesenwuchs Mutationen von epigenetischen Regulatoren eine häufige Ursache für verstärktes Wachstum, Makrozephalie und geistige Behinderung sind. Schliesslich bedeutet die Identifikation von Varianten des Gens, das für ein die Retinoidsäure metabolisierendes Enzym (CYP26C1) als einen genetischen Modifikator einer SHOX- (short stature homeobox) Defizienz (Kleinwuchs) kodiert, einen ersten Schritt in Richtung der Aufklärung von oligogenetischen Wachstumsstörungen (4).
Zusammenfassendnähren diese in den letzten zwei Jahren erschienenen Studien die Hoffnung, dass die genetische Grundlage von Wachstumsstörungen wesentlich erweitert werden kann und dass durch die verbesserte frühzeitige Diagnostik auch eine verbesserte Therapie möglich wird.
Ref.
(1)Nilsson O.
„Genetic and epigenetic regulation of childhood growth“
NaTURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY 14, 70-72 (2018).
https://www.nature.com/articles/nrendo.2017.178?WT.feed_name=subjects_physiology
(2)Mac Lean HE, Kronenberg HM
„Expression of Stra13 during mouse endochondral bone development“
Gene Expr Patterns. 2004 Oct;4(6):633-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15465485
(3)Marouli E. et al.
„Rare and low-frequency coding variants alter human adult height“
Nature. 2017 Feb 9;542(7640):186-190. doi: 10.1038/nature21039. Epub 2017 Feb 1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28146470
(4)Montalbano A. et al.
„Retinoic acid catabolizing exzyme CYP26C1 is a genetic modifier in SHOX deficiency“
EMBO Mol Med. 2016 Dec 1;8(12):1455-1469. doi: 10.15252/emmm.201606623. Print 2016 Dec.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27861128