Die Gene CYP11B1 (codiert für 11ß-Hydroxylase, das letzte Enzym für die Cortisolsynthese) sowie CYP11B2 (codiert für das letzte Enzym der Aldosteronsynthese, Teil der Aldosteronsynthetase) liegen in Tandem auf Chromosom 8. Die codierenden Regionen der beiden Gene sind einander sehr ähnlich, die regulierenden Regionen jedoch nicht.
Die regulierende Region von CYP11B1 enthält ein CRE (cAMP response element) und ist daher sensitiv auf cAMP-Erhöhung, wie sie downstream des ACTH-Rezeptors (MC2R) erfolgt. Damit kann dieses Gen in Zona fasciculata-Zellen der Nebennierenrinde (linkes oberes Bild) unter dem Einfluß von ACTH kontrolliert exprimiert werden und somit Cortisol synthetisiert und sezerniert werden. Die regulierende Region von CYP11B2 enthält hingegen statt eines CRE ein AP1-Element und ist daher sensitiv auf Proteinkinase C-abhängige Aktivierung von Jun + Fos, wie sie downstream des Angiotensin II-Rezeptors erfolgt. Damit kann dieses Gen in Zona glomerulosa-Zellen der Nebennierenrinde (rechtes oberes Bild) unter dem Einfluß von AngII kontrolliert exprimiert werden und somit Aldosteron synthetisiert und sezerniert werden.
Da – wie gesagt – die codierenden Regionen von CYP11B1 und CYP11B2 einander ähnlich sehen, kann es durch unequal crossing over zu einer partiellen Deletion in diesem gene cluster kommen. Als Resultat verschwindet die codierende Region von CYP11B1 sowie die regulierende Region von CYP11B2. Die beiden unteren Bilder repräsentieren Zona fasciculata (links) und Z- glomerulosa-Zellen (rechts), wo nur mehr die codierende Region des CYP11B2 Gen vorhanden ist und unter der regulierenden Region des CYP11B1-Gens stehen. Damit ist das AngII-Signaling in Zona glomerulosa-Zellen über Jun:Fos unmöglich geworden (rechtes unteres Bild, 2 große X), sodaß letztere Zellen kein Aldosteron mehr erzeugen.
Z. fasciculata-Zellen erzeugen wiederum kein Cortisol mehr, wohl aber Aldosteron. Da dies aber unter der Kontrolle von ACTH-Signaling (= CREB) erfolgt und da aus Mangel an Cortisol der ACTH-Spiegel erhöht ist, wird von diesen Zellen viel mehr Aldosteron erzeugt als physiologisch notwendig wäre = Hyperaldosteronismus.
Substitutiert man diese Patienten mit physiologischen Dosen von Cortisol, sinkt der ACTH-Spiegel durch negatives feedback und damit der Aldosteronspiegel auch, weswegen diese Erkrankung im Englischen Glucorticoid-suppressible oder remediable Hyperaldosteronism genannt wird.
tit.ao.Univ.Prof. Dr. Siegfried Schwarz
Division of Experimental Pathophysiology & Immunology BIOCENTER Innsbruck Medical University
| Abb. 63 | aus S. Schwarz | Kap. SIGNALING | in S.Schwarz et al. (Eds.) | Pathophysiologie | 2007 | Wilhelm Maudrich-Verlag, Wien
http://www.laborwick.com/wp-content/uploads/files/Hyperaldosteronismus.jpg